[Réponse en français en bas de l'écran]
Some entirely new classes of stop smoking drug treatments are under development, including subcutaneous vaccines against nicotine, specific nicotine receptor partial agonists, and an endocannabinoid antagonist.
The new medications’ rationale and mechanisms.
Vaccines With nicotine vaccines, antibodies to nicotine are produced. The aim is that the antibodies will "trap" nicotine in the plasma, thereby preventing it from penetrating into the brain and stimulating the neuronal pathways implicated in dependence. Studies have shown vaccination of experimental rats reduces the penetration of nicotine into the brain 1 and attenuates behavioural responses such as the stimulation of locomotor activity evoked by the drug 2, suppresses the effects of a nicotine injection of dopamine (DA) overflow in the nucleus accumbens 3 and attenuates the reinforcing properties of nicotine 4. Lindblom et al 5 have reported that active immunisation also prevents reinstatement of nicotine-seeking behaviour following extinction of the response.
Specific nicotine receptor partial agonists Varenicline and dianicline are partial agonists at the subtype of neuronal nicotinic receptors composed of alpha4 and beta2 subunits, which is thought to be the most important nicotinic receptor in the brain 6. Preclinical studies with these partial agonists suggest that these compounds, like nicotine, stimulate DA overflow in the shell of the nucleus accumbens (the agonist effect) but prevent additional dopaminergic activity if nicotine is administered (antagonistic effect.) 6
Rimonabant Another approach is to employ non-nicotinic drugs that may influence the effects of nicotine on neural pathways within the brain that have been implicated in nicotine/tobacco dependence. The discovery of cannabinoid receptors and their natural ligands, the endocannabinoids, within the central nervous system 7 has resulted in a growing interest in uncovering the physiological roles of these systems. It has been shown in experimental animals that rimonabant, a cannabionoid receptor 1 blocker, decreases the self-administration of nicotine and the DA turnover in the nucleus accumbens after nicotine stimulation. 8
Efficacy and safety
Five varenicline trials have been published. The first two were dose-finding studies with bupropion as an active comparator in one. Both studies were fairly large with treatment groups of 121 to 129 smokers per group. All active treatments were significantly different from placebo, and varenicline 1mg bid was also significantly different from bupropion. 9,10 Two large phase III studies with identical design compared varenicline 1mg bid with placebo and bupropion 150 mg bid. The number of smokers per group varied between 329 and 349. At one year follow-up, varenicline was 2.4 times more effective than placebo and significantly better than bupropion in one of the studies and marginally superior in the other. The most common side effects were nausea and insomnia. 11
One phase II study is reported for dianicline where significant efficacy was obtained relative to placebo. 12
Results are available from two large multicenter phase III trials (Stratus US and Europe). The protocols were similar. Number of subjects in the two trials varied from 260 to 267 per group. In the US study the quit rates at 10 weeks were 28% for rimonabant and 16% for placebo. 13 The difference between the 20 mg dose and placebo was highly significant. In the Europe study the figures were 25% and 20% respectively (not statistically significant). Weight gain was very low in the active group compared with placebo. The most frequent side effects reported were nausea, diarrohea and vomiting.
Rimonabant has shown some short term efficacy. However, its effects do not seem to be significantly better than those for the currently available treatments. The possibility that rimonabant may be more efficacious in some subgroups of smokers is currently not known.
Saftety and some efficacy data are available from three different vaccines. The safety seems to be good and some encouraging efficacy has been obtained. The efficacy seems to be related to the number of antibodies developed to nicotine. 14,15,16
The current nicotine "vaccines" clearly do not give very long lasting protection because the antibody titres do not remain elevated for many months. This casts doubt on the possible value of the vaccines for primary prevention. Some nicotine "vaccines", however, look promising as aids for achieving abstinence and may give some protection against relapse. The "vaccines" could possibly also be used solely for relapse prevention treatment. This could be especially useful for smokers having little trouble initially becoming abstinent but are vulnerable to relapse.
New nicotine replacement formulations
Work is underway with new administration forms. Some of the formulations are aimed at releasing nicotine faster and give a more rapid uptake of nicotine more similar to that of the cigarette.
At no other time before have there been so many promising drug treatments in the R&D pipeline. Treatment for tobacco dependence is going to change substantially for both the smoker and the therapist.
De nouvelles classes de médicaments sont en développement pour l’arrêt du tabac. Des vaccins anti-nicotine, des agonistes partiels spécifiques de la nicotine et un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes.
Rationnel et mécanismes d’action des nouveaux médicaments.
Vaccins. Un vaccin anti-nicotine provoque la formation d’anti-corps contre la nicotine. Le but est de « piéger » la nicotine dans le sang de façon à l’empêcher d’atteindre le cerveau et de stimuler les voies neuronales impliquées dans la dépendance. Des études ont montré que la vaccination expérimentale de rats réduit la pénétration de nicotine dans le cerveau, 1 et atténue les réponses comportementales telle que la stimulation de l’activité locomotrice induite par la nicotine 2, supprime la libération de dopamine (DA) dans le nucléus accumbens déclenchée par une injection de nicotine, 3 et diminue les propriétés renforçatrices de la nicotine 4. Lindblom et al 5 ont aussi montré qu’une immunisation active empêche la reprise d’un comportement d’auto-administration de nicotine après l’extinction de la réponse.
Agonistes partiels spécifiques de la nicotine. La varénicline et la dianicline sont des agonistes partiels des récepteurs nicotiniques centraux composés des sous-unités alpha4 et bêta2, que l’on considère comme les plus importants pour la dépendance 6. Les études pré-cliniques réalisées avec ces agonistes partiels suggèrent que, comme la nicotine, ils stimulent la libération de DA dans la partie externe (shell) du nucléus accumbens (effet agoniste), mais limitent cette activité dopaminergique si de la nicotine est administrée (effet antagoniste) 6.
Rimonabant. Une autre approche consiste à utiliser une substance non nicotinique qui puisse influencer les effets de la nicotine sur les voies neuronales impliquées dans la dépendance à la nicotine ou au tabac. La découverte des récepteurs cannabinoïdes et de leurs ligands naturels, les endocannabinoïdes, dans le système nerveux central, 7 a provoqué un intérêt croissant pour la découverte du rôle physiologique de ces systèmes. Des expériences animales ont montré que le rimonabant, un antagoniste des récepteurs cannabinoïde de type 1, diminue l’auto-administration de nicotine et le turn-over de la DA dans le nucleus accumbens après stimulation par la nicotine 8.
Efficacité et tolérance
Cinq essais cliniques ont été publiés. Les deux premiers étaient des recherches de dose efficace, et le bupropion a servi de référence dans l’un d’entre eux. Ces deux études ont inclus des groupes assez larges de 121 à 129 fumeurs. Tous les traitements ont été significativement meilleurs que le placebo, et la varénicline (1 mg deux fois par jour) a été significativement plus efficace que le bupropion 9,10. Deux larges études de phase III avec un protocole identique ont comparé la varénicline (1 mg deux fois par jour) au bupropion (150 mg deux fois par jour) et à un placebo. Le nombre de fumeurs par groupe était compris entre 329 et 349. A un an, la varénicline s’est montrée 2,4 fois plus efficace que le placebo et significativement meilleure que le bupropion dans l’une des études, et marginalement supérieure dans l’autre étude. Les effets indésirables les plus rapportés ont été les nausées et l’insomnie 11.
Une étude de phase II avec la dianicline, a montré une efficacité significativement supérieure au placebo 12.
Deux larges études de phase III ont été réalisées avec le rimonabant (Stratus US et Europe), selon des protocoles similaires. Le nombre de sujets dans ces deux essais allait de 260 à 267 par groupe. Dans l’étude US, les taux d’arrêt à 10 semaines étaient de 28% pour le rimonabant et de 16% pour le placebo 13. La différence entre le groupe recevant une dose de 20 mg par jour et le groupe placebo était largement significative. En Europe, les pourcentages étaient respectivement de 25% et 20% (pas de différence significative). La prise de poids était très faible dans le groupe actif par rapport au placebo. Les effets indésirables les plus rapportés ont été les nausées, la diarrhée et les vomissements.
Le rimonabant a montré une certaine efficacité à court terme. Cependant, son efficacité ne semble pas significativement supérieure à celle des traitements actuels. La possibilité que le rimonabant puisse être plus efficace dans certains sous-groupes de fumeurs reste à démontrer.
Des données de tolérance et des données partielles d’efficacité sont disponibles pour trois vaccins différents. La tolérance semble bonne et une certaine efficacité a été montrée. L’efficacité semble directement proportionnelle à la quantité d’anti-corps produite contre la nicotine. 14,15,16
Les “vaccins” actuels ne donnent clairement pas de protection à long terme, car la quantité d’anti-corps produite ne reste pas élevée très longtemps. Cela pause un problème quant à l’utilisation potentielle du vaccin en prévention primaire (adolescents). Certains vaccins semblent cependant prometteurs en terme d’arrêt du tabac et pourraient prévenir les rechutes. Les vaccins pourraient aussi n’être utilisés que dans le cadre de la prévention des rechutes. Cela pourrait être particulièrement utile chez les fumeurs qui n’ont pas trop de difficultés à obtenir l’abstinence, mais qui seraient vulnérables face aux rechutes.
Nouveaux substituts nicotiniques
De nouvelles formulations sont en développement. Certaines visent à libérer la nicotine plus rapidement, produisant une administration plus rapide et plus proche de celle obtenue avec la cigarette.
Il n’y a jamais eu autant de nouveaux médicaments en développement dans l’industrie pharmaceutique dans ce domaine. Le traitement de la dépendance au tabac va changer de façon substantielle, tant pour le fumeur que pour le thérapeute. |
