Ask the Experts |
|
 |
Question |
| What is varenicline? [Qu’est-ce que la varénicline?] |
|
 |
Answer |
[Réponse en français en bas de l'écran]
Varenicline is the first non-nicotine containing medication specifically designed for smoking cessation approved by the US FDA (May 2006) and the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) (September 2006). Bupropion is the other non-nicotine stop smoking medication (its effects on smoking were discovered accidentally as it was at the time an anti-depressant).
Mechanism of action
It is a partial agonist that binds to a specific nicotinic acetylcholine receptor, the alpha4 beta2 subtype 1. This subtype is thought to mediate the rewarding properties of nicotine by modulating the release of dopamine in the nucleus accumbens, the so-called “pleasure center” of the brain. Animal studies have demonstrated that orally-administered varenicline releases 40-65% less dopamine than nicotine, theoretically sufficient to attenuate craving and withdrawal without producing its own dependence syndrome 1. Varenicline also has a competitive antagonist effect on nicotine due to a substantially higher affinity for the alpha4 beta2 receptor than nicotine. In other words, varenicline is more likely to bind to the receptor than nicotine, reducing the amount of additional dopamine that can be released if smoking occurs during treatment. In one study with rats, intravenous nicotine administration one hour after oral administration of varenicline did not result in an increase in dopamine levels in the nucleus accumbens beyond those produced by varenicline alone 1. This competitive effect of varenicline may aid smoking cessation in two ways. First, during the initial week on medication before the target “quit smoking date,” smokers may find their cigarettes less pleasurable or satisfying, increasing both their motivation to quit and confidence in quitting. Secondly, the blockade of reward could reduce the chance that any smoking after the target quit date will lead to a full-blown relapse. If the smoker isn’t getting the expected pleasure or satisfaction from smoking he or she may be less likely to continue.
The efficacy and safety of varenicline has been demonstrated in six Phase 2 and 3 studies, all of which included 10 minutes of brief behavioral counseling at each clinic visit. The Phase 3 dose of 1mg twice daily with titration during the first week was derived from the dose-ranging and titration studies conducted during Phase 22,3.
Two separate, identical Phase 3 studies were conducted comparing 12 weeks of varenicline 1mg twice daily to matching placebo and to 150 mg twice daily bupropion4,5. Entry criteria included general good health, smoking at least 10 cigarettes per day and no prior use of varenicline or bupropion for any indication. The first study enrolled 1,022 subjects while the second enrolled 1,023. The primary endpoint was carbon monoxide-confirmed continuous abstinence from smoking (not even one puff) for the last 4 weeks on study drug (weeks 9-12), while the secondary endpoint was continuous CO confirmed abstinence from Weeks 9-52. Varenicline demonstrated superiority to both placebo and bupropion SR at the end of treatment, as the quit rate for varenicline 1mg twice daily was 44%, and 30% for bupropion in both studies, while the placebo rate was 17% in the first study and 18% in the second study. The long-term continuous quit rates from weeks 9-52 for varenicline, bupropion and placebo were 21%, 16% and 8% respectively in Study 1 and 22%, 14% and 10% respectively in Study 2. The long-term quit rates for varenicline were significantly higher than placebo for both studies and significantly higher than bupropion in Study 2.
A Phase 3 maintenance-of-abstinence study demonstrated that an additional 12 weeks of treatment improved long-term success6. In this study, subjects who had quit smoking for at least one week at the end of 12-weeks of open-label treatment with varenicline 1mg twice daily were randomized to an additional 12 weeks of varenicline 1mg twice daily or matching placebo. The continuous abstinence rate from Week 13 to Week 24 was significantly higher for subjects continuing with varenicline (70%) than for subjects switching to placebo (50%). The advantage for varenicline (54%) was maintained over placebo (39%) at the one-year follow-up.
Safety
Nausea, insomnia, abnormal dreams, headaches and flatulence were the most commonly reported side effects in the Phase 3 studies7. Nausea was reported by approximately 30% of subjects taking 1mg twice daily, but was usually mild to moderate in intensity and only 3% of the subjects discontinued treatment due to nausea. There are no significant drug-drug interactions associated with the use of varenicline7. There are no contraindications to the use of varenicline; however, precautions should be taken with patients who have severe renal impairment7.
Instructions for use
Treatment should be initiated one week before the target quit date. The recommended dose is 1mg twice daily for 12 weeks including an initial week of titration. For those who are successful in quitting smoking at the end of 12 weeks, an additional 12 weeks of treatment is recommended to reduce the chance of relapse. Patients who cannot tolerate side effects from varenicline can have the dose temporarily or permanently lowered, as varenicline is available in 1mg and .5mg tablets7.
Cost and future prospects
A one month supply in the USA costs $100-$150, depending on the pharmacy. This is similar to the price of bupropion. Although more real-world data are necessary, varenicline may become the new gold standard for non-nicotine smoking cessation medications due to its superior efficacy in the phase 3 clinical trials. Compared to bupropion, varenicline also has fewer contraindications and does not increase the risk of seizures. It worked equally well for women as for men, but data have not yet been reported on its relative efficacy with other subgroups such as smokers with a history of depression, for which bupropion is commonly recommended. To date, there are no reported comparison studies with NRT from which to make treatment recommendations. It is also unknown whether combining varenicline with bupropion would increase efficacy. Combining varenicline with NRT is not recommended, as its antagonist properties would prevent any additional dopamine release in the nucleus accumbens, and may increase the likelihood of nausea.
La varénicline est le premier médicament non nicotinique développé spécialement pour l’arrêt du tabac qui a reçu une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis (mai 2006) et en Europe (septembre 2006). Le bupropion est aussi un médicament non nicotinique pour l’arrêt du tabac, mais sa découverte dans cette indication a été accidentelle; il était alors utilisé aux Etats-Unis comme antidépresseur.
Mécanisme d’action
La varénicline est un agoniste partiel qui se lie de façon spécifique au récepteur cholinergique nicotinique de type alpha4 bêta2.1 Ce sous-type de récepteur nicotinique est désigné comme le médiateur des propriétés renforçatrices de la nicotine en modulant la libération de dopamine dans le noyau accumbens, le fameux « centre du plaisir » du cerveau. Des études réalisées chez l’animal ont démontré que la varénicline administrée par voie orale libère 40% à 60% de moins de dopamine que la nicotine, ce qui est théoriquement suffisant pour diminuer le « craving » et les symptômes de sevrage sans causer de dépendance.1 La varénicline possède aussi un effet antagoniste compétitif vis-à-vis de la nicotine à cause de sa sensibilité plus grande pour le récepteur alpha4 bêta2. La varénicline ayant plus de chances de se fixer sur le récepteur que la nicotine, cela réduit la libération supplémentaire de dopamine en cas de consommation de cigarette au cours du traitement. Dans une étude chez le Rat, l’administration intraveineuse de nicotine, une heure après administration orale de varénicline, n’a pas provoqué d’augmentation de libération de dopamine dans le noyau accumbens par rapport à la libération provoquée par la varénicline seule.1 Cet effet compétitif de la varénicline peut aider l’arrêt du tabac de deux façons. Premièrement, au cours de la phase initiale de médication d’une semaine, précédant la date d’arrêt, le fumeur peut trouver ses cigarettes moins plaisantes ou gratifiantes, ce qui peut à la fois augmenter sa motivation à l’arrêt et sa confiance en sa capacité de s’arrêter. Deuxièmement, le blocage de l’effet renforçateur pourrait réduire l’impact d’une consommation de cigarette après la date d’arrêt sur les risques de rechute. Si le fumeur n’obtient pas le plaisir ou la satisfaction attendus, la probabilité qu’il recommence à fumer est moindre.
L’efficacité et la tolérance de la varénicline ont été démontrées au cours de six études de Phase 2 et 3, qui ont toutes inclues un soutien comportemental bref de 10 minutes à chaque visite. La dose de 1 mg deux fois par jour, avec une première semaine de titration, utilisée en Phase 3 a été déterminée d’après les études de dose et de titration de Phase 2.2,3
Deux études identiques de Phase 3 ont été réalisées en comparant un traitement de 12 semaines avec 1 mg de varénicline deux fois par jour, à un traitement placebo et un traitement avec 150 mg de bupropion deux fois par jour.4,5 Les critères de sélection étaient : fumeur sain fumant au moins 10 cigarettes par jour, n’ayant jamais utilisé de varénicline ou de bupropion pour quelque indication que ce soit. Les effectifs des deux études étaient de 1022 et 1023 fumeurs, respectivement. Le principal critère d’efficacité était l’abstinence continue (sans aucune bouffée de fumée de cigarette admise) vérifiée par mesure du monoxyde de carbone dans l’air expiré, au cours des 4 dernières semaines de médication (semaines 9 à 12). Le second critère d’efficacité était l’abstinence continue vérifiée par le CO, au cours des semaines 9 à 52. La varénicline a démontré une efficacité supérieure à la fois au placebo et au bupropion à la fin de la période de traitement, avec un taux d’arrêt de 44% pour la varénicline, contre 30% pour le bupropion, dans les deux études, et de 17% pour le placebo dans la première étude et 18% dans la seconde. L’efficacité à long terme (semaines 9 à 52) pour la varénicline, le bupropion et le placebo ont été respectivement de 21%, 16% et 8% dans la première étude, et de 22%, 14% et 10% dans la seconde. L’efficacité à long terme de la varénicline a été significativement supérieure au placebo dans les deux études, et au bupropion dans la seconde étude.
Une étude de Phase 3 de maintien de l’abstinence a montré qu’un traitement additionnel de 12 semaines améliore l’efficacité à long terme.6 Dans cette étude, les sujets qui avaient arrêté de fumer au moins une semaine, à la fin des 12 semaines de traitement en ouvert (étude sans placebo) par la varénicline à 1 mg deux fois par jour, ont été randomisés pour recevoir un traitement additionnel de 12 semaines par la varénicline à 1 mg deux fois par jour ou par placebo. Le taux d’abstinence continue entre les semaines 13 à 24 a été significativement supérieur dans le groupe varénicline (70%) par rapport au groupe placebo (50%). A un an, la supériorité pour la varénicline (54%) a été maintenue par rapport au placebo (39%).
Tolérance
Les effets indésirables les plus communément rapportés au cours des études de Phase 3 ont été : les nausées, l’insomnie, l’activité onirique intense, les maux de tête et les flatulences. Les nausées ont été rapportées par environ 30% des sujets prenant 1mg de varénicline deux fois par jour, mais était généralement d’intensité faible ou modérée. Seuls 3% des sujets ont arrêté leur traitement à cause des nausées. Il n’y a aucune interaction médicamenteuse associée à l’utilisation de la varénicline.7 Il n’y a aucune contre-indication, mais des précautions doivent être prises en cas de déficience rénale sévère.7
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être débuté avant la date d’arrêt planifiée. La dose recommandée est de 1 mg deux fois par jour pendant 12 semaines, incluant une première semaine de titration. En cas de succès dans la tentative d’arrêt du tabac à l’issue des 12 semaines, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 12 semaines supplémentaire afin de réduire les possibilités de rechute. Il est possible de réduire la posologie de façon temporaire ou permanente chez les patients ne tolérant pas les effets indésirables de la varénicline, car la varénicline est disponible en comprimés de 1 mg et 0,5 mg.7
Coût et perspectives d’avenir
Le coût d’un mois de traitement aux Etats-Unis est de $100 à $150 en fonction des pharmacies. Ce prix est similaire à celui du bupropion. Bien que des données en milieu naturel soient nécessaires, la varénicline pourrait devenir le nouvel étalon des traitements non nicotiniques grâce à sa plus grande efficacité démontrée au cours des essais cliniques de Phase 3. Par rapport au bupropion, la varénicline possède moins de contre-indications et n’expose pas au risque épileptique. La varénicline est aussi efficace chez les hommes que chez les femmes, mais aucunes données n’existent sur son efficacité dans certains sous-groupes de fumeurs tels que ceux ayant des antécédents de dépression, pour lesquels le bupropion est habituellement recommandé. Il n’existe pas pour l’instant de données publiées comparant la varénicline avec les substituts nicotiniques, permettant de donner des recommandations cliniques. Il n’existe pas non plus de données sur l’efficacité de l’utilisation combinée de la varénicline avec le bupropion. L’association de la varénicline avec les substituts nicotiniques n’est pas recommandée, car ses propriétés antagonistes ne permettraient pas plus de libération de dopamine dans le noyau accumbens, mais risqueraient d’augmenter les possibilités de nausées. |
|
| References |
1. Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, Wirtz MC, Arnold EP, Huang J, Sands SB, Davis TI, Lebel LA, Fox CB, Shrikhande A, Heym JH, Schaeffer E, Rollema H, Lu Y, Mansbach RS, Chambers LK, Rovetti CC, Schulz DW, Tingley FD 3rd, O'Neill BT. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. Journal of Medicinal Chemistry 2005;48:3474-7.
2. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, Reeves KR. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Archives of Internal Medicine 2006;166:1561-8.
3. Oncken C, Gonzales D, Nides M, Rennard S, Watsky E, Billing CB, Anziano R, Reeves K. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenicline, for smoking cessation. Archives of Internal Medicine 2006;166:1571-7.
4. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB, Watsky EJ, Gong J, Williams KE, Reeves KR; Varenicline Phase 3 Study Group.Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:47-55.
5. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky EJ, Williams KE, Billing CB, Gong J, Reeves KR; Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:56-63.
6. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR; Varenicline Phase 3 Study Group. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:64-71.
7. ChantixTM (Varenicline tartrate) Prescribing Information http://www.chantix.com/content/prescribing_information.jsp
Accessed 26 July 2006
Acknowledgements
This Ask the Experts feature was written by Mitch Nides PhD, President, Los Angeles Clinical Trials. Dr. Nides has received research grants, honoraria and consulting fees from Pfizer, GlaxoSmithKline and Sanofi-Aventis.
Note: bupropion is also known by its trade name of Zyban; varenicline’s trade name is Chantix in the US and Champix in the EU.
[Remerciements
Cet article de Ask the Experts a été écrit par Mitch Nides, PhD, President de Los Angeles Clinical Trials. Le Dr Nides a reçu des subventions et des honoraires de consultant de la part de Pfizer, GlaxoSmithKline et Sanofi-Aventis.
Note: le bupropion est connu sous le nom de Zyban ; la varénicline s’appelle Chantix aux Etats-Unis, et Champix en Europe.]
|
|
|
|
